1992年，糖尿病醫(yī)生、內(nèi)分泌學(xué)家約翰恩（John Eng）博士在研究毒蜥蜴的過程中發(fā)現(xiàn)，希拉毒蜥（Gila Monster）一頓可以吃下相當(dāng)于自己體重一半的大餐，卻永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)胖，而它唾液中的成分Exendin-4起到了重要作用。于是，Exendin-4成為了第一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，用于人類2型糖尿病的輔助治療。如今，GLP-1類藥物從每天注射兩針，逐步進(jìn)化為每個(gè)月只需注射一針，而隨著人工智能（AI）在新藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用的不斷深化，創(chuàng)新藥有望借助于AI技術(shù)的輔助，變得更安全、更有效，且成本更低。
德睿智藥創(chuàng)始人牛張明
德睿智藥創(chuàng)始人牛張明也是上述趨勢的探索者之一。該公司自研了小分子GLP-1受體激動(dòng)劑MDR-001，致力于將傳統(tǒng)的GLP-1類藥物由注射發(fā)展為口服，以便獲得更高的藥物依從性，并大大降低所需成本。臨床前研究顯示，MDR-001具有同類最優(yōu)（Best-in-Class）的潛力，有望帶給患者更優(yōu)的治療效果。
德睿智藥是一家臨床階段、專注于使用人工智能驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)的科技公司，擁有獨(dú)創(chuàng)的一站式AI新藥研發(fā)平臺(tái)，包括AI藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)Molecule Pro、蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)模擬和結(jié)構(gòu)預(yù)測平臺(tái)Molecule Dance、基于知識(shí)圖譜的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)PharmKG。目前，德睿智藥是中國管線成熟度較高的AI制藥公司之一，已有管線進(jìn)入臨床II期，形成了具有國際競爭力的創(chuàng)新體系。
從2021年創(chuàng)立至今，德睿智藥已完成3輪累計(jì)約5,000萬美元的融資，并獲得了“2023福布斯亞洲值得關(guān)注的100家企業(yè)”（Forbes Asia 100 To Watch 2023）等榮譽(yù)，牛張明也入選了“2023福布斯中國青年海歸菁英100人評(píng)選”。
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成本和時(shí)間大幅減少
在新藥研發(fā)領(lǐng)域有一個(gè)“雙十定律”，即成功研發(fā)一款新藥至少需要耗時(shí)十年、投資十億美金。“長周期、高成本、高風(fēng)險(xiǎn)”一直制約著行業(yè)的發(fā)展，但AI技術(shù)有望助力打破這一局面。
在AI的幫助下，德睿智藥的MDR-001項(xiàng)目在啟動(dòng)后的8個(gè)多月內(nèi)完成了PCC（臨床前候選化合物）確認(rèn)，并在19個(gè)月內(nèi)獲得了美國FDA針對(duì)二型糖尿病及肥胖癥的新藥臨床批件。另外，其僅用了2年多時(shí)間便在中國完成II期臨床首劑量組給藥，而傳統(tǒng)方法可能需要五到六年。從藥物發(fā)現(xiàn)到完成II期臨床，德睿智藥的項(xiàng)目進(jìn)展速度遠(yuǎn)快于使用傳統(tǒng)技術(shù)手段的部分藥企，且藥物質(zhì)量也有了極大提升。
牛張明認(rèn)為，德睿智藥的階段性成績源于公司頂尖新藥研發(fā)專家團(tuán)隊(duì)與Molecule Pro為主的AI平臺(tái)產(chǎn)生了良好化學(xué)反應(yīng)、新藥團(tuán)隊(duì)對(duì)AI團(tuán)隊(duì)的耐心指導(dǎo)/反饋及AI平臺(tái)過去近6年的持續(xù)創(chuàng)新與迭代。“從臨床前階段到臨床階段，我們實(shí)現(xiàn)了彎道超車，AI平臺(tái)可能幫助我們節(jié)省了50%或者以上的臨床前研發(fā)成本和及時(shí)間。”他表示。
大多數(shù)AI制藥企業(yè)的愿景是將專家經(jīng)驗(yàn)匯總在機(jī)器學(xué)習(xí)模型中，通過計(jì)算機(jī)科學(xué)工程化的方式逐步系統(tǒng)性提高新藥研發(fā)的效率和成功率。因?yàn)槊恳晃怀晒Φ乃幬锟茖W(xué)家往往需要數(shù)十年時(shí)間培養(yǎng)和成長。
在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)流程中，資深科學(xué)家會(huì)憑自己的靈感或理性邏輯設(shè)計(jì)出數(shù)百乃至數(shù)千個(gè)化合物，然后進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)（Wet Lab）驗(yàn)證和試錯(cuò)。這些化合物每一個(gè)都成本高昂，而且合成驗(yàn)證的過程需要花費(fèi)大量時(shí)間和金錢。相比之下，通過計(jì)算機(jī)算法模擬計(jì)算后做出預(yù)測結(jié)果排序，把AI認(rèn)為最優(yōu)的結(jié)果排在頭部，并參考AI計(jì)算出的順序進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可以大幅節(jié)省試錯(cuò)成本。
“AI起到的作用之一就像是搜索引擎的算法排序。”牛張明解釋道，“另外，它也可以對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)象和小分子的關(guān)鍵成藥性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測，這也是我們團(tuán)隊(duì)的技術(shù)特色之一。”
近年來，數(shù)據(jù)、算力、算法的不斷增長使得全球的人工智能應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展，將AI用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的案例也屢見不鮮。其中，DeepMind打造的AlphaFold 2能夠利用過往的大量基因組數(shù)據(jù)精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，被業(yè)內(nèi)評(píng)價(jià)為“用AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的真正突破”，而類似的機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)方法也可以用于藥物研發(fā)，如預(yù)測藥物的成藥性性質(zhì)（有效性，安全性）。
談到Molecule Pro平臺(tái)如何輔助MDR-001的研發(fā)，牛張明稱，該AI平臺(tái)能夠?qū)Π悬c(diǎn)和藥物進(jìn)行更深入的分析和研究，以了解這些柔性蛋白質(zhì)（難成藥靶點(diǎn)）跟潛在的藥物有哪些更優(yōu)的結(jié)合方式、能產(chǎn)生什么樣的生物學(xué)機(jī)理，從而對(duì)藥物進(jìn)行更好地設(shè)計(jì)。
“在MDR-001的研發(fā)中，我們發(fā)現(xiàn)之前的部分GLP-1類小分子藥物有一些臨床前或臨床上的挑戰(zhàn)，比如會(huì)引發(fā)胃腸道副作用和心率增加。”牛張明解釋道，“很多時(shí)候，這些問題發(fā)生的原因是靶點(diǎn)蛋白跟藥物結(jié)合的方式不同，導(dǎo)致氨基酸結(jié)合的點(diǎn)位不同，而Molecule Pro平臺(tái)可以在更好地理解了靶點(diǎn)和藥物關(guān)系之后，再重新設(shè)計(jì)更優(yōu)的藥物。我們會(huì)基于Molecule Pro平臺(tái)優(yōu)先選出最有可能取得成功的虛擬化合物，從最好的順序（Ranking）開始進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。”
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AI平臺(tái)的延展性
11月，德睿智藥宣布新提名了兩個(gè)PCC分子，并開展了IND-Enabling研究。其中，MRANK-106項(xiàng)目是一項(xiàng)潛在的“First-in-Class”（首創(chuàng)新藥）抗腫瘤藥物項(xiàng)目，針對(duì)DNA損傷修復(fù)檢查點(diǎn)及與其有協(xié)同作用的胰腺癌、食管癌、血液病等高表達(dá)靶點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。臨床前結(jié)果提示，該項(xiàng)目對(duì)尚未有有效治療手段的胰腺癌、食管癌、T細(xì)胞淋巴瘤、三陰乳腺癌等癌癥單藥療效顯著，且聯(lián)用協(xié)同更優(yōu)。目前，該項(xiàng)目已正式進(jìn)入IND-Enabling研究階段。
牛張明表示，“難成藥的靶點(diǎn)對(duì)傳統(tǒng)制藥解決方案是個(gè)難題，因?yàn)檫@些蛋白結(jié)構(gòu)比較柔性，很難用傳統(tǒng)方式去知道它的結(jié)構(gòu)，但我們的AI平臺(tái)工具可以用計(jì)算模擬的方式輔助資深新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，讓他們更快地把這些藥物做出來。在靶點(diǎn)的選擇上，我們也有獨(dú)特的來自AI平臺(tái)的篩選和推薦。”
德睿智藥的公開管線項(xiàng)目
這也是AI平臺(tái)在制藥領(lǐng)域有巨大的未來潛力的原因。目前，德睿智藥深耕的三個(gè)領(lǐng)域分別是腫瘤、代謝、抗衰老，而其抗衰老創(chuàng)新療法研發(fā)項(xiàng)目也已經(jīng)獲得了Dynamic Resilience計(jì)劃的資金支持，該計(jì)劃由生命健康領(lǐng)域投資基金Wellcome Leap和新加坡主權(quán)基金共同發(fā)起，致力于推動(dòng)新一代抗衰老創(chuàng)新療法與藥物的研發(fā)與商業(yè)化落地。
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持續(xù)學(xué)習(xí)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)
盡管德睿智藥團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在全球頂級(jí)科學(xué)期刊Nature、Cell系列期刊，以及ICML等世界計(jì)算機(jī)頂級(jí)會(huì)議上發(fā)表了數(shù)十篇論文，但牛張明深知，把好技術(shù)轉(zhuǎn)化成好產(chǎn)品更加重要。他指出，自己試圖打造一種激勵(lì)創(chuàng)新的企業(yè)文化，鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)將原研和創(chuàng)新真正做到與眾不同，并將創(chuàng)新性技術(shù)落地到新藥研發(fā)流程中。
AI制藥屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，而德睿智藥的團(tuán)隊(duì)中不乏計(jì)算機(jī)、人工智能、藥物化學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域的世界頂級(jí)專家。如何讓不同領(lǐng)域的專家能夠理解做藥的過程，并讓藥物化學(xué)和生物學(xué)專家把自己的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)變成一個(gè)計(jì)算機(jī)程序，這里面的每一個(gè)環(huán)節(jié)都充滿著挑戰(zhàn)，也是一家初創(chuàng)公司必須面對(duì)和解決的問題。
剛創(chuàng)業(yè)時(shí)，德睿智藥只有3名員工，為了盡快完成一些上市藥企的測試，牛張明和團(tuán)隊(duì)會(huì)在元旦和新年等節(jié)假日期間加班加點(diǎn)工作，很多時(shí)候都直接睡辦公室。“在保持專注的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)需要不斷探索、快速試錯(cuò)、互相碰撞。在熱愛和持之以恒的精神下，才有機(jī)會(huì)找到一條切實(shí)可行的路。”牛張明說。
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永遠(yuǎn)都有使命感
牛張明擁有計(jì)算機(jī)和生物制藥雙碩士學(xué)位，并從2022年開始攻讀英國帝國理工大學(xué)臨床藥物學(xué)的博士學(xué)位，以不斷拓展自己的知識(shí)邊界，而在他創(chuàng)業(yè)前，計(jì)算機(jī)與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合的工業(yè)界需求便已出現(xiàn)。
2010年，還在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institute）攻讀研究生的牛張明經(jīng)歷了一輪行業(yè)風(fēng)口，新一代基因測序的技術(shù)進(jìn)步讓當(dāng)時(shí)的科學(xué)家們認(rèn)為，攻克許多極具挑戰(zhàn)的疾病指日可待。當(dāng)時(shí)在MIT與哈佛合辦的生物醫(yī)藥和基因組學(xué)研究中心（Broad Institute of MIT and Harvard）工作的導(dǎo)師告訴牛張明，早在2000年左右，基因測序技術(shù)的重大突破開始讓科學(xué)家們興奮地展望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Precision Medicine）的落地和應(yīng)用，但由于技術(shù)的限制，人類在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和癌癥治療方面的水平有待提高。
那么，自己能不能在AI技術(shù)的輔助下抓住這次機(jī)會(huì)，完成前輩科學(xué)家始終沒有實(shí)現(xiàn)的心愿？2017年一位親人患上癌癥，牛張明再度想起了當(dāng)時(shí)和導(dǎo)師的談話，而他也被強(qiáng)烈的使命感所驅(qū)動(dòng)，投身到了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)之中。
2018年，牛張明加入了自己職業(yè)生涯中的第一家AI醫(yī)療創(chuàng)業(yè)公司，而該英國公司之后在德國主板上市。這段經(jīng)歷中，牛張明以公司董事/CTO的身份主導(dǎo)了企業(yè)的AI醫(yī)療產(chǎn)品制定和研發(fā)，積累了寶貴的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。2020年底，牛張明通過與原公司董事會(huì)溝通，在與其完成了AI制藥平臺(tái)的IP購買、受讓后，回到中國創(chuàng)立了德睿智藥。
談到回國創(chuàng)業(yè)的原因，牛張明表示：“在中國，新藥研發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)了許多非常成功的CRO企業(yè)，所以在國內(nèi)同樣做一個(gè)臨床前實(shí)驗(yàn)，成本可能只有歐美公司的一半左右，同時(shí)國內(nèi)也有很多AI和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的人才，而我們的AI制藥平臺(tái)能夠填補(bǔ)中國新興市場的部分需求。”
雖然制藥需要的是科學(xué)和理性，但人文情懷一直貫穿著牛張明的人生選擇和創(chuàng)業(yè)過程。
“我的啟蒙書籍是《蘇菲的世界》。”牛張明娓娓道來，“這本書讓我從小就學(xué)會(huì)思考，作為一個(gè)人類在世界上的意義是什么，自己的使命是什么。工作之余，我曾經(jīng)用了很多時(shí)間探索世界，比如在瑞典踢過半職業(yè)足球聯(lián)賽，到過世界上60多個(gè)國家旅行，但在創(chuàng)業(yè)之前沒有從過往工作中獲得如此強(qiáng)烈的使命感。直到出現(xiàn)親人罹患腫瘤這件事，我才明確了自己投身于新藥研發(fā)的使命，從而也改變了之前在國外學(xué)習(xí)生活十余年的生活軌道。”
未來，牛張明希望能讓德睿智藥成為一家全球化的大型生物制藥科技公司，通過把AI技術(shù)在制藥業(yè)進(jìn)一步工業(yè)化落地，研發(fā)出有更多具有社會(huì)意義和價(jià)值的新藥，造福更多的人。
“德睿智藥這個(gè)名字也是在說‘以德為本，睿智創(chuàng)新’，尤其在做藥這個(gè)領(lǐng)域，做事的初心、品德非常重要。”牛張明表示，“讓人們更加健康地生活，是德睿智藥最大的愿景。”
文章由“2023福布斯中國青年海歸菁英評(píng)選”組委會(huì)撰寫
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