來源丨創(chuàng)業(yè)邦（ID：ichuangyebang）
作者丨劉楊楠
編輯丨海腰
圖源丨Terray官網(wǎng)
希望之城（City of Hope）是美國最先進(jìn)的癌癥研究與治療機(jī)構(gòu)之一。
2012年是Jacob Berlin在希望之城工作的第二年。Jacob在貝克曼研究所擔(dān)任分子醫(yī)學(xué)系副教授，研究納米材料和合成化學(xué)的交叉領(lǐng)域，相關(guān)技術(shù)可用于小分子藥物研發(fā)。此前，他已在小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域深造多年。
一天，Jacob無意中在餐巾紙上寫下一個(gè)技術(shù)構(gòu)想：能否創(chuàng)造一種技術(shù)，讓它在幾分鐘內(nèi)篩選數(shù)億個(gè)藥物分子，并記錄它們與疾病靶點(diǎn)的相互作用，用這些數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)AI加速藥物研發(fā)。
Jacob很快意識(shí)到，這項(xiàng)技術(shù)一旦大規(guī)模應(yīng)用，藥物開發(fā)速度將提高數(shù)千倍。他迫不及待地給弟弟Eli Berlin打了一通電話：“這個(gè)想法太酷了！這將成為一家公司。”
“聽起來很棒，Jacob。但它真的有用嗎？”Eli反問。Eli從事私募股權(quán)投資工作，他擅長從商業(yè)視角給出建議。Eli印象中，Jacob很少對(duì)自己的成就如此興奮，Terray是一次例外。
“它甚至還不存在，只是一張很酷的餐巾紙，但我們會(huì)去實(shí)現(xiàn)它�！盝acob說。
10年后，餐巾紙上的構(gòu)想變成現(xiàn)實(shí)。
2022年，美國洛杉磯新建了一座占地超50000平方英尺的工廠，約2/3個(gè)足球場大小。這里既是一座藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，也是一座AI數(shù)據(jù)工廠。人類科學(xué)家和AI每天共同產(chǎn)生50TB原始化學(xué)數(shù)據(jù)，相當(dāng)于12000多部電影。
實(shí)驗(yàn)室背后的主體，正是Jacob創(chuàng)辦的Terray Therapeutics。
2018年，Jacob最初的技術(shù)構(gòu)想有了雛形，他和弟弟Eli共同成立Terray。Terray通過大規(guī)模計(jì)算與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)相結(jié)合，降低小分子藥物開發(fā)成本與風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)速度。
Jacob Berlin（左）和弟弟Eli Berlin（右）圖源：紐約時(shí)報(bào)
最近，不到一年時(shí)間里，英偉達(dá)兩次押注Terray。2023年底，Terray首次獲英偉達(dá)投資；2024年10月，Terray宣布完成1.2億美元B輪融資，英偉達(dá)再次加注。
兩次獲得英偉達(dá)青睞背后，Terray正在藥物研發(fā)領(lǐng)域拉開一場數(shù)據(jù)革命。
藥物研發(fā)是一個(gè)數(shù)據(jù)問題
在哈佛大學(xué)讀本科期間，Jacob就開始思考如何制造更有效的藥物。在MIT攻讀博士后期間，Jacob做了大量的分子設(shè)計(jì)和開發(fā)工作，很多成果被用于小分子藥物開發(fā)中。
小分子藥物因分子結(jié)構(gòu)簡單，服用方便，生產(chǎn)成本低廉而很受歡迎�；颊呖诜�，藥物可在消化道內(nèi)被吸收進(jìn)入血液，如阿司匹林和他汀類藥物等。
長久以來，新藥研發(fā)都困在“雙十定律”的詛咒里，平均每項(xiàng)研發(fā)都要耗費(fèi)10億美元和10年時(shí)間，且失敗率高達(dá)90%。
根本原因在于，藥物發(fā)現(xiàn)過程好比“大海撈針”。目前，潛在可行的藥物類小分子化合物的數(shù)量約在10^40~10^60。而傳統(tǒng)制藥流程中，企業(yè)往往需要根據(jù)發(fā)病原理確定靶點(diǎn)，在潛在可行的藥物分子中反復(fù)實(shí)驗(yàn)、設(shè)計(jì)、測試，找到能夠命中靶點(diǎn)的藥物分子，每周只能生成約10~20個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，研發(fā)進(jìn)展極慢。
于是，Jacob到萊斯大學(xué)攻讀第二個(gè)博士后學(xué)位，轉(zhuǎn)向納米材料研究，試圖將材料微型化，加快藥物研發(fā)效率。此后，他在希望之城綜合癌癥中心的貝克曼研究所當(dāng)了8年教授，研究納米材料和合成化學(xué)的交叉領(lǐng)域。
彼時(shí)，以深度學(xué)習(xí)為主的AI浪潮逐漸興起，用AI將藥物研發(fā)從“大海撈針”變?yōu)椤翱煽毓こ獭钡暮袈曇搽S之高漲。
在AI制藥的大方向下，衍生出兩條不同的技術(shù)思路。
其中一條路通向算法，代表成果是谷歌DeepMind的AlphaFold系列。這類企業(yè)押注于算法能力，認(rèn)為算法設(shè)計(jì)越好，所需的數(shù)據(jù)就越少，企業(yè)通常無需建立大型實(shí)驗(yàn)室。
另一條則通向數(shù)據(jù)，這正是Jacob的選擇。
Jacob認(rèn)為，藥物研發(fā)雖是算法問題，但更是一個(gè)數(shù)據(jù)問題。以往的化學(xué)數(shù)據(jù)規(guī)模小且質(zhì)量不高，無法高效驅(qū)動(dòng)AI進(jìn)行藥物研發(fā)。于是，Jacob在餐巾紙上寫下一個(gè)大膽的想法，并為此成立了一家公司。
2018年底，Terray Therapeutics正式成立。Joacob辭去希望之城的工作，全職創(chuàng)業(yè)。2019年初，Terray完成種子輪融資。
Jacob將公司的發(fā)展歷程描述為一個(gè)多階段的旅程，從硬件革命（擴(kuò)大芯片制造規(guī)模），到數(shù)據(jù)革命（快速準(zhǔn)確地收集高質(zhì)量數(shù)據(jù)），再到計(jì)算革命（構(gòu)建藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)）。
早在10年前，Jacob和團(tuán)隊(duì)的博士生Kathleen Elison便共同開發(fā)了一種超高密度微陣列芯片。
圖源：紐約時(shí)報(bào)
每個(gè)芯片大約只有1枚鎳幣大小，分布著3200萬個(gè)微孔，每個(gè)微孔都是高速生化篩選的反應(yīng)點(diǎn)。將芯片放置于化學(xué)溶液中，溶液分子與芯片微孔中化學(xué)分子的每一次相互作用都會(huì)被記錄下來，每天會(huì)有數(shù)百萬次記錄，產(chǎn)生50TB原始數(shù)據(jù)。“這是一個(gè)天文數(shù)字般的進(jìn)步。”Elison表示。
目前，Terray已經(jīng)構(gòu)建了世界上最大的化學(xué)數(shù)據(jù)集，在過去3年中定量測量了超過50億個(gè)靶點(diǎn)-配體相互作用，約為所有公開可用化學(xué)數(shù)據(jù)的50倍，且數(shù)據(jù)集規(guī)模每年翻一倍。
2022年2月，Terray推出藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)tNova。通過高密度微陣列技術(shù)和AI技術(shù)，tNova平臺(tái)能夠系統(tǒng)分析藥物分子與疾病靶點(diǎn)之間的相互作用，識(shí)別并優(yōu)化潛在的藥物候選分子。
2024年2月，Terray在GitHub上開源了多模態(tài)預(yù)訓(xùn)練模型COATI。COATI能夠?qū)?shí)驗(yàn)中的化學(xué)數(shù)據(jù)“編碼”為AI能夠理解的計(jì)算機(jī)語言，經(jīng)AI處理后，再將藥物分子對(duì)應(yīng)的計(jì)算機(jī)語言“解碼”為化學(xué)數(shù)據(jù)，從而倒推出分子結(jié)構(gòu)，加速實(shí)現(xiàn)藥物分子設(shè)計(jì)。2024年3月，Terray在GitHub上發(fā)布COATI2，訓(xùn)練數(shù)據(jù)量為上一代模型的2倍。
Terray內(nèi)部藥物研發(fā)流程概況 圖源：Terray官網(wǎng)
簡言之，Terray通過超高密度微陣列芯片生成大量“靶點(diǎn)-配體”發(fā)生反應(yīng)的原始數(shù)據(jù)，以此訓(xùn)練生成式AI模型，驅(qū)動(dòng)AI篩選出最有效的藥物分子。之后，對(duì)篩選出的候選藥物分子進(jìn)行高通量實(shí)驗(yàn)測試，測試數(shù)據(jù)將成為新訓(xùn)練數(shù)據(jù)導(dǎo)入數(shù)據(jù)集，從而形成數(shù)據(jù)閉環(huán)，不斷提高模型篩選和設(shè)計(jì)藥物分子的準(zhǔn)確性。
目前，Terray已將每個(gè)藥物分子的設(shè)計(jì)-制造-測試-分析周期壓縮至1個(gè)月以內(nèi)。
不過，這種將AI計(jì)算與實(shí)驗(yàn)室研究深度耦合的方法，也要求Terray構(gòu)建起一個(gè)跨領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)把控關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以及足夠的計(jì)算資源支持。資金、人才、算力，缺一不可。
引入資本，擴(kuò)大隊(duì)伍
2022年2月，Terray宣布完成6000萬美元的A輪融資。
此次融資由Madrona Venture Group領(lǐng)投，Two Sigma Ventures、Digitalis Ventures、KdT Ventures、Goldcrest Capital、XTX Ventures、Sahsen Ventures、Greentrail Capital 和 Alexandria Venture Investments等均有參與。
借助這融資勢頭，Terray在洛杉磯蒙羅維亞技術(shù)園區(qū)落地了超50000平方英尺的綜合實(shí)驗(yàn)室，接近2/3個(gè)足球場。與此同時(shí)，Terray也開啟新一輪“招兵買馬”，在各個(gè)領(lǐng)域搜尋志同道合的專家。
Jacob曾在一次采訪中直言，“招聘團(tuán)隊(duì)是最大的挑戰(zhàn)。找到使命、愿景一致，充滿激情且能力出眾的人一直都是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)�！�
不過，Terray目前已經(jīng)組建起一支跨領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)。
2022年3月，F(xiàn)eroze (Fez) Ujjainwalla博士正式加入Terray擔(dān)任首席商務(wù)官。
Fez在臨床藥物領(lǐng)域有數(shù)十年積累。他于1995年加入默克公司，擔(dān)任高級(jí)研究化學(xué)家，并升任化學(xué)執(zhí)行總監(jiān)。他曾將8個(gè)候選藥物送到臨床試驗(yàn)門前，其中3個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括用于治療肥胖癥的同類首創(chuàng)小分子MC4R激動(dòng)劑MK-0493。
2022年7月，F(xiàn)iona Black博士加入Terray科學(xué)顧問委員會(huì)。
Fiona在生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)行業(yè)有20多年從業(yè)經(jīng)歷，專注于端到端產(chǎn)品解決方案與制造流程的跨學(xué)科技術(shù)開發(fā)。她的技術(shù)理念與Terray不謀而合：“大規(guī)模的化學(xué)-生物相互作用數(shù)據(jù)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，將會(huì)展現(xiàn)出顛覆性的創(chuàng)新潛力�！奔尤隩erray前，F(xiàn)iona曾領(lǐng)導(dǎo)全球基因測序設(shè)備巨頭因美納的Array產(chǎn)品組合研發(fā)部門。在她的領(lǐng)導(dǎo)下，Array四年內(nèi)收入增長40%。
2022年11月，Terray先后任命Xencor創(chuàng)始首席執(zhí)行官Bassil Dahiyat和生物技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)者Sudha Parasuraman為董事會(huì)成員。二人均在生物技術(shù)領(lǐng)域深耕二十多年。
其中，Bassil Dahiyat曾被麻省理工學(xué)院《技術(shù)評(píng)論》評(píng)選為“100 強(qiáng)青年創(chuàng)新者”。他深知，藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域長期受到規(guī)模和資源的限制，而Terray平臺(tái)所能提供的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)篩選和先進(jìn)的計(jì)算方法，恰好能幫助突破這一瓶頸，發(fā)掘出具有潛力的新藥候選物。
Sudha Parasuraman則有豐富的臨床開發(fā)和商業(yè)經(jīng)驗(yàn)，在免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、血液學(xué)及罕見病領(lǐng)域均有多年研究。“在Sudha博士專業(yè)知識(shí)的支持下，Terray的內(nèi)部和合作項(xiàng)目將更好地向臨床階段推進(jìn)�！盝acob Berlin表示。
此次融資前，Terray已有兩位從業(yè)二十余年的科學(xué)家。
Terray首席科學(xué)家Vanessa Taylor此前在Rigel Pharmaceuticals擔(dān)任生物學(xué)副總裁，曾負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)臨床前研究項(xiàng)目，從靶點(diǎn)識(shí)別到主要候選藥物的選擇，以及支持IND（研究型新藥）申請(qǐng)和早期臨床研究。在Rigel任職期間，她直接參與了7種候選藥物的臨床研究，重點(diǎn)關(guān)注是炎癥和罕見疾病。
Terray首席平臺(tái)官Craig Schulz此前是安進(jìn)公司的首席科學(xué)家，曾負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、測試和運(yùn)行安進(jìn)公司的自動(dòng)化解決方案。Craig發(fā)明過許多新技術(shù)，包括對(duì)小分子和大分子合成、純化和篩選的改進(jìn)等。
同時(shí)，Jacob的親弟弟Eli Berlin也辭去原本的私募股權(quán)工作，成為Terray的聯(lián)合創(chuàng)始人，并擔(dān)任首席財(cái)務(wù)和運(yùn)營官。
加速組建跨領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)的同時(shí)，迅速擴(kuò)大的數(shù)據(jù)集也急需大量計(jì)算資源維持運(yùn)轉(zhuǎn)。2023年，一筆來自英偉達(dá)的投資，為Terray補(bǔ)上了計(jì)算資源的巨大缺口。
2023年11月，Terray宣布獲得英偉達(dá)風(fēng)險(xiǎn)投資部門NVentures的股權(quán)投資。
當(dāng)時(shí)，Terray已經(jīng)擁有一批高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，想要進(jìn)一步訓(xùn)練自己的小分子化學(xué)基礎(chǔ)模型，用生成式AI來解決復(fù)雜的藥物發(fā)現(xiàn)問題，急需大量計(jì)算資源。英偉達(dá)承諾，將為Terray提供NVIDIA DGX Cloud平臺(tái)，利用NVIDIA AI軟件堆棧和NVIDIA的全棧計(jì)算專業(yè)知識(shí)，協(xié)助Terray優(yōu)化和擴(kuò)展其基礎(chǔ)模型的開發(fā)。
今年10月，Terray宣布獲得1.2億美元的B輪融資，英偉達(dá)再次加碼。本輪融資由新投資者Bedford Ridge Capital和現(xiàn)有投資者NVentures（NVIDIA 的風(fēng)險(xiǎn)投資部門）領(lǐng)投，新老投資者包括Maverick Capital、Goldcrest Capital、Madrona Ventures、Two Sigma Ventures、XTX Ventures、Digitalis Ventures 和 Alexandria Ventures也參與其中。
最近，英偉達(dá)宣布其開源的NVIDIA() BioNeMo()框架正加速落地。BioNeMo框架通過一系列加速計(jì)算工具，為生物分子研究提供指數(shù)級(jí)擴(kuò)展能力，提高藥物研發(fā)流程中的計(jì)算水平。目前，已有200多家科技生物公司、大型制藥公司和初創(chuàng)企業(yè)，將BioNeMo集成到其計(jì)算機(jī)輔助藥物研發(fā)平臺(tái)和工作流中。Terray就是其中之一。
現(xiàn)在的Terray，已經(jīng)來到臨床試驗(yàn)的大門前。
敲開臨床試驗(yàn)的大門
臨床試驗(yàn)是藥物流入市場的最后一關(guān)，也是最為兇險(xiǎn)的一關(guān)。
人體內(nèi)部的化學(xué)環(huán)境極其復(fù)雜，藥物進(jìn)入人體開始臨床試驗(yàn)后，很可能遇到在實(shí)驗(yàn)室里未曾出現(xiàn)的副反應(yīng)，損害人體健康。臨床試驗(yàn)一旦失敗，此前多年努力都打了水漂。
因此，Terray等生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)大多會(huì)選擇與大型藥企合作，形成優(yōu)勢互補(bǔ)，降低藥物研發(fā)成本。目前，Terray已經(jīng)陸續(xù)和大型制藥企業(yè)建立合作。
2022年10月，Terray與生物制藥公司Calico達(dá)成合作。Calico由Alphabet創(chuàng)辦，致力于用先進(jìn)技術(shù)研究老年疾病。根據(jù)協(xié)議，此次合作旨在開發(fā)癌癥等疾病的小分子療法。雙方將利用Terray的tNova平臺(tái)，識(shí)別Calico選定靶點(diǎn)的小分子先導(dǎo)化合物。
2023年12月，Terray宣布與百時(shí)美施貴寶達(dá)成一項(xiàng)多目標(biāo)合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)某些疾病的小分子療法。根據(jù)協(xié)議條款，Terray將利用tNova平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對(duì)百時(shí)美施貴寶指定的一組靶點(diǎn)的小分子化合物，百時(shí)美施貴寶將負(fù)責(zé)開發(fā)和商業(yè)化。
合作項(xiàng)目在藥物分子發(fā)現(xiàn)、候選藥物、臨床試驗(yàn)及監(jiān)管等節(jié)點(diǎn)取得關(guān)鍵進(jìn)展時(shí)，Terray都有資格獲得額外付款。同時(shí)，如果百時(shí)美施貴寶成功將合作的產(chǎn)品商業(yè)化，所產(chǎn)生的凈銷售額也需分配一定比例給Terray作為特許權(quán)使用費(fèi)。
今年10月，官宣B輪融資后，Terray相繼宣布了與Odyssey Therapeutics的合作。Odyssey是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于自身免疫性和炎癥性疾病的藥物研發(fā)。
根據(jù)合作協(xié)議條款，雙方將合作確定一個(gè)或多個(gè)候選藥物。Odyssey將提供相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專業(yè)知識(shí)，供Terray的tNova藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)完成藥物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)階段。此后，雙方將共同承擔(dān)該項(xiàng)目的研究、開發(fā)和商業(yè)化任務(wù)，并平等分擔(dān)合作損失和利潤。
此時(shí)此刻，Terray已經(jīng)來到了臨床試驗(yàn)的大門前。
Jacob曾在兩年前的一次訪談中坦言：“將我們的技術(shù)規(guī)�；⒐I(yè)化應(yīng)用遠(yuǎn)比想象中更難�！�某種程度上，這也是整個(gè)制藥領(lǐng)域共同的難題。
雖然一些人工智能開發(fā)的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但仍處于早期階段，全球范圍內(nèi)仍未出現(xiàn)一款通過臨床測試的AI藥物。華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長、生物化學(xué)家大衛(wèi)貝克此前指出：“生成式人工智能正在改變這個(gè)領(lǐng)域，但藥物開發(fā)過程依然非�；靵y。”
與此同時(shí)，圍繞AI藥物開發(fā)的爭議也此起彼伏。
最常見的爭議在于，AI往往是基于大規(guī)模數(shù)據(jù)，經(jīng)過推理運(yùn)算后，預(yù)測出某個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)，但無法提供該藥物針對(duì)相應(yīng)疾病的生物學(xué)機(jī)制，這可能會(huì)造成潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。
但反對(duì)者認(rèn)為，對(duì)于目前市面上流通的絕大多數(shù)藥物，人類都無法準(zhǔn)確解釋其作用機(jī)理�！叭绻康氖歉纳迫祟惤】挡⒋_�；颊攉@得有效的治療，那么在不完全了解生物學(xué)的情況下開發(fā)治療方法是理所當(dāng)然的。如果這是一個(gè)黑匣子，我會(huì)接受這個(gè)黑匣子！”AI制藥企業(yè)insitro首席戰(zhàn)略官Philip Tagari曾表示。
對(duì)此，Jacob也表達(dá)過相似的觀點(diǎn)：“對(duì)我們以及整個(gè)領(lǐng)域的最終考驗(yàn)是，10年后回顧過去，是否可以說臨床成功率大幅上升，并且我們有了更好的藥物來促進(jìn)人類健康。”
目前，Terray選擇聚焦自身免疫性疾病和免疫學(xué)疾病的小分子藥物開發(fā)。
據(jù)紐約時(shí)報(bào)報(bào)道，Terray正在開發(fā)治療紅斑狼瘡、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的新藥。此外，Jacob透露，2026年，Terray預(yù)計(jì)將有藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
那時(shí)，Terray開創(chuàng)的技術(shù)范式也將迎來真正的嚴(yán)峻考驗(yàn)。
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